新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉科 鄭 宏

　　近十多年來靜脈麻醉技術發(fā)展非常迅速，特別是短效、無蓄積的靜脈麻醉劑的出現(xiàn)和靶目標控制輸注系統(tǒng)(TCI)的完善，使得全憑靜脈麻醉(TIVA)達到一個新的水平。盡管現(xiàn)代的輸注系統(tǒng)有了明顯的進步，但是與吸入麻醉劑的專用揮發(fā)裝置相比無論在理論還是在實際應用的方便程度上都有較大差距。達到與吸入麻醉劑揮發(fā)裝置那樣的臨床方便程度和藥代-藥效學的準確性也許是靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)發(fā)展的最終目標。而要實現(xiàn)這一目標必須將現(xiàn)代藥代-藥效動力學的概念與計算機控制的輸注系統(tǒng)相結(jié)合。

　　本文旨在扼要總結(jié)靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)的發(fā)展歷史(與吸入麻醉劑的揮發(fā)裝置相比較)，將計算機控制的輸注泵(computer-controlled infusion pump, TCI)作為“intravenous vaporizer ”，闡述目前的發(fā)展狀態(tài)，提出一些新的概念并預測將來的發(fā)展趨勢。

　　一. 歷史背景

　　靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)的發(fā)展歷程是一個相對緩慢而漫長的過程，其主要的發(fā)展歷程跨越了四個世紀。

　　1.在1657年Christopher Wren 首次用羽毛莖將鴉片注射到人體靜脈后，隨后Harvey’s描述了人體循環(huán)系統(tǒng)并首先通過循環(huán)系統(tǒng)直接給藥。兩個多世紀以后，法國的Rynd發(fā)明了帶注射器的真空針頭使得靜脈給藥更為方便。隨著對循環(huán)系統(tǒng)和經(jīng)靜脈途徑給藥的進一步認識，初期輸注系統(tǒng)的發(fā)展主要集中在如何準確的輸注液體。注射器與依靠重力驅(qū)動的輸注裝置的結(jié)合是很長一段時間主要依賴的輸注方式。

　　2.而輸注系統(tǒng)發(fā)展的高潮就是最近幾年發(fā)明的由計算機控制的，具有高度準確性，應用方便且能夠自動運算的輸注泵，它可以完成非常復雜的運算操作過程。對于這種輸注系統(tǒng)，近來更多的研究主要致力于如何將計算機輔助的輸注技術與現(xiàn)代藥代-藥效動力學完美的結(jié)合以達到預期的藥效動力學效果。以現(xiàn)代藥代動力學房-室模型理論為基礎，將群體藥代動力學參數(shù)嵌入程序中控制輸注系統(tǒng)隨時調(diào)整輸注速率并通過計算分析獲得相應的靶血漿和/和靶效應室藥物濃度已成為現(xiàn)實。輸注泵經(jīng)過計算的輸注速率應該與使用者所希望達到的預期血漿藥物濃度或效應室濃度相一致(“open-loop” control)。

　　3.同樣，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)進一步發(fā)展了計算機控制的輸注技術與現(xiàn)代藥理學的完美結(jié)合以獲得藥代動力學的準確性。應用完整的藥代-藥效動力學模型，輸注系統(tǒng)可以按照機體對藥物的反饋效應實時的改變輸注速率。因此，TCI在藥效與藥代動力學之間形成了閉環(huán)。麻醉醫(yī)生通過閉環(huán)輸注系統(tǒng)的藥代-藥效動力學模型的結(jié)合及時地按照手術和病人的需要調(diào)節(jié)麻醉深度。

　　二.靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)與吸入麻醉劑輸注系統(tǒng)的比較

　　1.吸入麻醉劑通過帶有標準刻度的揮發(fā)罐進入到大腦需要經(jīng)過呼吸道、肺泡膜、血流;通過擴散、分布、溶解等復雜的機制。因此，具有許多基本的優(yōu)點，因為吸入麻醉劑是間接通過肺臟進入循環(huán)系統(tǒng)，(在圖26A-2)氣體跨越肺泡到肺毛細血管網(wǎng)之間形成的平衡阻滯了藥物不斷地吸收。作為肺泡和肺毛細血管網(wǎng)之間分壓的平衡，吸入麻醉劑的攝取會逐漸減少。按揮發(fā)罐設置的刻度進行吸入，可按比例地反映吸入麻醉劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物效應點和在血中的濃度。另一方面，由于分壓平衡的過程，吸入麻醉劑在血中的分壓不可能超過吸入麻醉氣體的分壓，這樣就可能相對準確的給藥。進一步而言，通過現(xiàn)代呼吸氣體的監(jiān)測設備可以測定和證實呼出氣中藥物濃度以確保藥效動力學的準確性。最終，實測的吸入麻醉劑藥物濃度的臨床意義可以應用最低肺泡有效濃度(minimum alveolar concentration, MAC )很好地描述并提供了藥代動力學的準確性。

　　2.相比而言，靜脈麻醉使藥物直接進入循環(huán)系統(tǒng)，無任何屏障可阻止不確切的藥物吸收，實際上潛伏著很大的危險。因此，若無計算機模型的幫助，就不可能知曉靜脈麻醉劑的輸注速率和與之相對應的實測血藥濃度，也就不可能按照機體的反饋效應準確的給藥。進一步而言，目前的生化技術還達不到實時測定靜脈麻醉劑的血藥濃度，從而阻礙了相同時點對藥效動力學把握的準確性。最后，即便在臨床上能夠?qū)崟r測定靜脈麻醉劑的血藥濃度，而這個濃度所引起的臨床效應也仍未闡明，尤其是對鎮(zhèn)痛的監(jiān)測還無法準確的定量與定性。也就是說，對于靜脈麻醉劑而言，徹底的研究和廣泛的模擬MAC是不可取的。所以要想達到與吸入麻醉劑藥代動力學一樣的準確性，目前也是不可能的。

　　3.目前，由于還沒有一種靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)能夠與吸入麻醉劑的蒸發(fā)器相媲美。因此，麻醉醫(yī)生還未形成這樣的思維習慣，即按照與期望的麻醉深度相匹配的血漿藥物濃度和手術刺激程度給與靜脈麻醉劑，就像應用吸入麻醉劑一樣。當應用吸入麻醉劑揮發(fā)罐時，麻醉醫(yī)生可以參照呼出氣中藥物濃度的多少給藥。相比而言，應用靜脈麻醉劑輸注泵，麻醉醫(yī)生常?？紤]的是輸注速率而不是血藥濃度。因此，今天由計算機控制的靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)，盡管相對準確而且以藥代動力學的理論為基礎，但與揮發(fā)罐將吸入麻醉劑輸入肺臟再間接進入循環(huán)系統(tǒng)相比，無論在理論還是在實踐的方便程度上都有許多缺點。

　　三. 計算機控制的藥物輸注裝置作為“靜脈麻醉劑的揮發(fā)罐”概念的引用

　　1.TCI對于靜脈麻醉劑的輸注而言，由于在藥物直接入血的環(huán)節(jié)上強調(diào)了基本的限制，按照“vaporizer ”的概念已經(jīng)取得了很大的進步。應用恒速輸注使藥物的攝取保持連續(xù)性以維持麻醉并按照藥物的藥效動力學特點逐漸降低輸注速率以便及時清醒，眾所周知這就是著名的BET輸注方案(bolus, elimination, transfer)。該藥物輸注方案的確定是通過TCI在負荷量之后計算的初始血藥濃度和當藥物持續(xù)輸注后的分布與清除規(guī)律而確定的。

　　2.應用各種BET方案，TCI可根據(jù)藥物的藥動學參數(shù)和已輸注的藥物劑量來計算各時點的預期血藥濃度。計算機預期的實時血藥濃度作為一種反饋效應進入系統(tǒng)再構成下一步的藥物輸注速率。TCI常以每10秒的間隔變化輸注速率以保持靶血漿藥物濃度的恒定。

　　3.在臨床上TCI的合理應用需要麻醉醫(yī)師掌握多方面的知識,TCI輸注速率的變化是根據(jù)臨床經(jīng)驗和麻醉學文獻中的推薦而調(diào)定。麻醉醫(yī)師應用TCI時，必須輸入病人的年齡、體重和性別，然后確定靶濃度，再通過TCI計算出輸注速率以便獲得和維持麻醉所需要的血藥濃度。TCI的成功應用還有賴于對手術過程和手術刺激的深入了解以及對所輸注的麻醉藥物相關理化性質(zhì)和藥理學特點如有效治療濃度等知識的了解。

　　4.依據(jù)藥代動力學模型理論設計的TCI藥物輸注系統(tǒng)在各種麻醉專業(yè)文獻中已進行了詳盡的描述。從計算機輔助的持續(xù)輸注(CACI)到靶控輸注，以及其他依據(jù)房室模型理論設計的各種計算機化的輸注裝置均為無病人反饋效應的“開環(huán)輸注”系統(tǒng)，泵的輸注是由機械控制。計算機預測的當前藥物濃度僅僅作為一個控制信號由泵來評價。因此，麻醉醫(yī)師在實施麻醉過程中必須實時評價病人的反應并及時調(diào)整所需要的靶濃度。

　　5.計算機控制的藥物開環(huán)輸注與閉環(huán)輸注的基本不同在于閉環(huán)輸注系統(tǒng)可將機體對藥物的實時反應如肌肉松弛程度、心率、血壓等變化及時反饋并根據(jù)這種反饋效應變化藥物的輸注速率。對于開環(huán)輸注系統(tǒng)，麻醉醫(yī)生的調(diào)定點是靶血漿或靶效應室濃度;而對閉環(huán)輸注系統(tǒng)，調(diào)定點是所期望的藥物效應和預期的麻醉深度;在閉環(huán)控制輸注期間，反饋效應是由監(jiān)護設施完成，例如周圍神經(jīng)刺激器或者腦電圖、BIS等。相比而言，對于開環(huán)輸注系統(tǒng)，反饋信號是根據(jù)房-室的數(shù)學模型所計算的預期血漿藥物濃度。對于這兩種輸注方式，計算機控制的規(guī)則是考慮在調(diào)定點和反饋信號以及所產(chǎn)生的控制信號的不同。這種控制信號可改變泵的指令以獲得期望的調(diào)定點。

　　四.TCI軟件設計的新特征

　　1.平滑的定時誘導：傳統(tǒng)的TCI控制器算法是建立在BET的理論基礎上，有一個大劑量的單次注射使血漿濃度迅速達到預定值，然后補充中心室向周邊室的轉(zhuǎn)運量和藥物的排泄量。該輸注方案會造成初始負荷劑量較大，對體質(zhì)差的病人和老年患者產(chǎn)生不利影響。這種TCI誘導過程與臨床常規(guī)采用的勻速緩慢推注過程有差異，為了解決這一問題，最近的一些商業(yè)化靶控輸注系統(tǒng)采用了分段誘導技術。但由于控制器算法的限制，只能做到一個時間段內(nèi)通過數(shù)次濃度的節(jié)躍上升達到預設濃度。Slgocontroler3.10所開發(fā)的新控制器算法具有更大的靈活性，突破了血漿藥物初始濃度必須以Blous形式達到的限制。

　　2.設定了身高與體重的邏輯限定

　　3.群體藥代動力學參數(shù)的校正

　　4.藥物相互作用界面模型的內(nèi)置與藥效概率提示

　　5.優(yōu)化目標濃度控制輸注(OTCI)功能

　　五.TCI今后發(fā)展中所面臨的挑戰(zhàn)

　　盡管開環(huán)TCI對與靜脈麻醉劑的輸注而言，向著“揮發(fā)罐”的概念已經(jīng)取得了很大的進步，但仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。毫無疑問，這些挑戰(zhàn)與在靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)的歷史發(fā)展中已經(jīng)遇到的挑戰(zhàn)一樣，如準確的液體輸注、藥代動力學的準確性和藥效動力學的準確性。

　　1.因為使用的強效靜脈麻醉劑是溶解或懸浮在小容量的液體中，所以無論開環(huán)或閉環(huán)輸注系統(tǒng)，輸注泵必須能夠準確、微量的輸注所期望的溶液量?，F(xiàn)代的微量泵在計算機控制下，輸注速率最快每10秒可改變一次，且輸注誤差在5-10%之間，基本迎合了對輸注泵精度的要求。然而在輸注泵的性能方面還有許多尚未解決的問題。例如，計算機需要的是以秒為單位的輸注速率，而現(xiàn)有的輸注泵在機械性能方面仍未達到真正的恒定持續(xù)輸注，瞬時流量誤差常隨時間出現(xiàn)積累。在猶他大學Prof. Kern和他的同事所研制的閉環(huán)神經(jīng)阻滯劑輸注系統(tǒng)是唯一一種利用微小負荷劑量替代持續(xù)輸注的方式，這種方法在理論上的優(yōu)點是避免了與泵起動時間相關的瞬間流出率的誤差。在可接受的輸注方式、時間和誤差范圍內(nèi)，理想的TCI系統(tǒng)可根據(jù)反饋效應所提供的信息決定和變化輸出速率，使其達到和維持靶效應室濃度及期望的藥物效應以滿足手術的要求。但展望生物工程的發(fā)展，理想的輸注系統(tǒng)仍然有許多困惑和挑戰(zhàn)。

　　2.最佳控制系統(tǒng)的運轉(zhuǎn)相當復雜，系統(tǒng)必須達到幾個目標，而其中一些完全是假設的。(1)控制系統(tǒng)必須提供可接受的系統(tǒng)性能包括誘導時間(即達到靶濃度的時間)、超射的濃度和程度、達到穩(wěn)態(tài)的時間、穩(wěn)態(tài)時擺動的程度、靶濃度與實測濃度的最大差值。

　　(2)系統(tǒng)必須能夠?qū)斪⑵陂g注射器的更換或者(如斷電時泵關閉)人為使反饋信號中斷等情況作出相應的調(diào)整。

　　(3)TCI的控制機制還必須說明血漿與效應室之間的非平衡問題。因為對于藥物效應最具有相關性的是效應室或生物相的藥物濃度而不是血漿藥物濃度。盡管許多TCI采用的靶濃度是血漿藥物濃度，但效應室濃度作為靶濃度更符合邏輯。當血漿藥物濃度作為靶濃度時，許多藥物的作用會發(fā)生明顯的延遲效應(即：血漿藥物濃度明顯滯后于效應時的藥物濃度)。而將效應室濃度作為靶濃度時，就可較快的獲得生物相中的治療濃度。

　　假如在一段時間過程平穩(wěn)無變化，可幻想靶血漿藥物濃度可以準確地控制。事實上，效應室濃度(和由此所產(chǎn)生的藥物作用程度)是滯后于血漿藥物濃度，而應用靶效應室濃度時更能夠接近藥物作用的時間和與手術刺激的過程相平行。

　　3.面對工程技術的挑戰(zhàn)，在輸注技術方面已經(jīng)投入了許多經(jīng)歷，但在臨床藥理學領域中卻遺留許多知識的溝坎需要填補。現(xiàn)代的藥代-藥效動力學模型并不能夠足以解釋在機體對藥物的處置和反應中存在的顯著變異性。

　　4.在應用TIVA技術將不同類型的靜脈麻醉劑復合應用或靜-吸復合麻醉時，對于不同靜脈麻醉劑的治療窗和藥物間的最佳搭配仍未準確的定量。比如，78歲男性病人行胸廓切開術，口服米唑安定作為術前用藥然后輸注異丙酚，初始蘇芬太尼的靶濃度是多少?對于30歲的男性病人，在椎管內(nèi)麻醉下行疝修補術期間，異丙酚的靶濃度設定多少才能夠達到意識消失和充分鎮(zhèn)靜的目的。以復雜的藥代-藥效學模型為基礎的輸注技術在填補這些知識的空白方面有了顯著的進步。

　　5.目前，完全自動化的靶控閉環(huán)輸注系統(tǒng)的發(fā)展存在的最大障礙就是缺乏有效的麻醉深度監(jiān)測設備。因為一個完整的麻醉狀態(tài)是一個復合的效應，它包括意識消失、術中無知曉、(amnesia健忘癥)、鎮(zhèn)痛完善、肌松完全(motionlessness)、可逆性和選擇性地抑制。而目前對于這些綜合功能的麻醉深度監(jiān)測仍然是一個困惑的“圣地，處女地”。因為閉環(huán)輸注系統(tǒng)需要富有意義的藥效動力學的反饋。對于一個完整麻醉狀態(tài)的各個成分而言，盡管許多反饋指標例如四個成串試驗監(jiān)測肌肉松弛程度、BIS監(jiān)測鎮(zhèn)靜深度以及血流動力學各項指標的監(jiān)測是非常有意義的，但對于麻醉其它組分的監(jiān)測如鎮(zhèn)痛方面卻仍然困惑。尤其是多種藥物復合應用時，還沒有一個指標能夠?qū)φw麻醉狀態(tài)進行定量的分析。